Harvey Pekar, (Paul Giamatti) ist als Hilfskraft im lokalen, öffentlichen Krankenhaus beschäftigt. Nicht gerade der anspruchsvollste Job, das Beste daran ist noch die gesicherte Pension. Doch für den schrulligen Harvey ist es der perfekte Job, weil er ein tolerantes Umfeld bietet, in dem sich auch andere Angestellte mit den unterschiedlichsten Ticks tummeln. Mit seinen Arbeitskollegen unterhält er sich mit ihnen über alles Mögliche, von Rock'n'Roll und dem Zerfall der amerikanischen Kultur bis zu neuen Geschmacksrichtungen für Gummidrops.

Zu Hause verbringt Harvey seine Zeit mit Lesen, Platten hören, und dem Schreiben von Artikeln über Jazz oder Literatur. Seine Wohnung ist bis obenhin mit Büchern und LPs vollgestopft. Regelmässig durchstöbert er die Brockenhäuser und Flohmärkte von Cleveland nach mehr, und jeder 25 cent-Fund, den er macht, erhellt sein Dasein.

An einem dieser Flohmärkte trifft Harvey auf Robert Crumb (James Urbaniak), einen Musikenthusiasten und Zeichner von Grusskarten. Harvey lebt sein Leben der kleinen Katastrophen weiter, während Crumb für seine Underground Comics langsam international bekannt wird. Von der Idee besessen, dass Comic auch anerkannte Kunstform für Erwachsene sein kann, entscheidet sich Harvey, seine eigene Sorte Comic-Hefte zu machen. Harvey, als Bewunderer naturalistischer Schriftsteller wie Theodore Dreiser, beginnt eine unsentimentale Aufzeichnung seines eigenen Lebens in der Arbeiterklasse. Ein Selbstporträt mit "Warzen und allem". Crumb ermutigt ihn dabei und illustriert einige seiner Geschichten. 1976 veröffentlicht Harvey die Nummer 1 von "American Splendor".

"American Splendor" macht Harvey berühmt, doch als die siebziger Jahre zu Ende gehen und die Achziger beginnen, geht sein Leben noch immer im gleichen, alten Trott. Doch dann trägt ihm "American Splendor" eine verwandte Seele zu: Joyce Brabner (Hope Davis), die Mitarbeiterin in einem Comicbuchladen in Delaware. Eines schönen Tages schreibt sie ihm, und erbittet eine bestimmte Ausgabe von "American Splendor", dessen letztes Exemplar im Laden ihr Hippiepartner eben "unter ihrem Arsch weg" verkauft hat. Die zynische Persönlichkeit von Joyce passt gut zu Harveys eigener - ohne grosses Getue heiraten sie und erleben zusammen die bizarren Begleiterscheinungen von Harveys Ruhm.