Dr. Richard Kimble (Harrison Ford), ein Chirurg mit gutem Ruf, wohnt in einem vornehmen Stadtteil von Chikago. Als er eines Abends von einer Notoperation nach Hause kommt, überrascht er einen einarmigen Einbrecher, der seine Frau Helen (Sela Ward) tödlich verletzt hat. Da der Mediziner von einer hohen Lebensversicherung profitiert, schenkt die Polizei seiner Darstellung des Tathergangs keinen Glauben. Vor Gericht verurteilt man den Angeklagten zum Tode. Auf der Fahrt zur Hinrichtungsstätte inszeniert ein Mitgefangener einen Anfall, das Transportauto überschlägt sich und stürzt vor einen herannahenden Güterzug.

Dr. Kimble kann wie durch ein Wunder der Katastrophe entkommen, und er kennt nur ein Ziel: den Mörder seiner Frau zu finden. Doch die Großfahndung nach dem Flüchtling lässt nicht lange auf sich warten. Der unerbittliche Marshal Samuel Gerard (Tommy Lee Jones) hat sich wie ein Bluthund auf Kimbles Fährte gesetzt, fest entschlossen, ihn zu stellen. Ständig auf der Flucht, versucht der Gehetzte ohne Geld und ohne Zuflucht die Zusammenhänge des Verbrechens aufzuklären. Aber die Uhr läuft gegen ihn, und über den Dächern von Chikago kommt es zu einem letzten dramatischen Kampf...