Tief unter einem verlassenen Friedhof verborgen liegt die Stadt Midian. Bevölkert von den letzten einer Rasse, welche der Mensch nur aus seinen Alpträumen kennt. Sie versuchen, in Frieden zu leben. Doch was der Mensch nicht kennt, muss er vernichten ... Von einem geistesgestörten Massenmörder aufgehetzt, stürmen die selbsternannten Hüter der Ordnung die Katakomben Midians. Die "Brut der Nacht" muss ausgelöscht werden!
Colonel Trautman bittet seinen alten Freund John Rambo, der sich mittlerweile aus seinem tödlichen Geschäft zurückgezogen hat, um einen Gefallen: Er soll ihn bei einem Einsatz hinter sowjetischen Linien in Afganistan zur Seite stehen. Rambo lehnt zunächst ab, doch als Trautman gefangengenommen wird, eilt er natürlich zu dessen Rettung flugs hinter her…
