Nanni Moretti lässt sich in seinem neuen Film von einer Frau vertreten – und spielt ihren Bruder: Margherita ist Filmregisseurin in Rom und kämpft an allen Fronten – beruflich und privat. Dann ereilt sie die depremierende Nachricht, dass ihre Mutter im Sterben liegt. Im Gegensatz zu ihrem Bruder Giovanni (Moretti) kann sie mit dieser Herausforderung nur schwer umgehen.

Regisseur Moretti inszeniert Margherita als sein alter ego, als nervöse Selbstzweiflerin, die um ihre eigene Integrität kämpft und dabei einen Film dreht. Doch damit " Mia Madre" nicht im Drama versinkt, schickt Nanni Moretti auch John Turturro ins Rennen – und der ist unfassbar witzig. Er, der US-Star, soll in Margheritas neuem Film eine wichtige Rolle übernehmen – und treibt sie mit seinen exzentrischen Auftritten in die Verzweiflung. Sensible Moretti-Mischung aus Trauer und Komik.