Ex-Federal Agent Machete trauert um seine geliebte, im Drogenkrieg ermordete Sartana, als ihn der Präsident der Vereinigten Staaten auf ein wahres Himmelfahrtskommando schickt: Machete soll den verrückten mexikanischen Kartellboss Mendez ausschalten, der die US-Hauptstadt mit einer Nuklearrakete bedroht. Der Zünder ist mit Mendez' Herz verbunden, und nur ein Mann kann die Bombe entschärfen: Mastermind Luther Voz, ein steinreicher und exzentrischer Waffendealer mit Allmachtsfantasien. Von zahlreichen Verfolgern quer durch Mexiko gejagt und immer wieder konfrontiert mit heißen Ladies und ihren ganz besonderen Waffen, bleiben Machete ganze 24 Stunden, um die globale Anarchie zu stoppen…
