Wir schreiben das Jahr 3394, tausend Jahre nachdem die Menschheit durch die sogenannten Gauna nahezu ausgelöscht und die Erde zerstört wurde. Ein Teil der Menschheit konnte sich jedoch auf riesigen Raumschiffen, die aus Trümmern der Erde gebaut wurden, in die Weiten des Weltalls flüchten. Eines dieser Schiffe ist die Sidonia auf dem sich über die Jahrhunderte eine eigene Zivilisation gebildet hat. Eine Zivilisation basierend auf dem Vorbild der japanischen Gesellschaft und Lebensweisen. Die Forschung auf Sidonia ermöglicht die Reproduktion durch Clonen, asexuelle Fortpflanzung und genetische Veränderungen wie z.B. die Fähigkeit der Photosynthese bei Menschen.
Die Motive der Gauna, die Menschheit zu bedrohen, liegen jedoch trotz der vielen Jahre des Konflikts immer noch im Verborgenen.
In diese Welt wird Nagate Tanikaze geboren und wuchs bei seinem Großvater versteckt im Untergrund der Stadt Sidonia auf. Gemeinsam mit seinem Großvater, übte er in einem Simulator, der für die Bedienung von mechanischen Wächtern erschaffen wurde. Als sein Großvater eines Tages stirbt, wird Tanikaze durch Zufall entdeckt. Als man ihn auf seine Kampffertigkeiten testet stellt sich heraus, dass er das Zeug zum Piloten eines echten Wächters hat und mehr noch einen besonderen Wächter älteren Modells fliegen kann. Somit ist Tanikaze quasi auserwählt sich in den Überlebenskampf gegen die Gauna an vorderster Front zu stürzen.
