Jimmy Livingston, gespielt von Jake Gyllenhall, leidet zeit seines Lebens an einer Immunschwächekrankheit, die ihn zwingt, stets hinter einer Plastikwand zu leben. Doch als seine große Liebe einen anderen heiraten will, baut er sich eine Plastikkugel und rollt zu den Niagarafällen.
Ex-Superschurke Gru ist mittlerweile zum braven Familienvater geworden, doch gemeinsam mit der besten Agentin einer ultrageheimen Organisation muss er sich auf die Jagd nach einem neuen Bösewicht begeben.