Enola Holmes hat es geschafft: Sie ist in die Fußstapfen ihres weltberühmten Bruders getreten und ermittelt nun offiziell als Privatdetektivin. Welche Verantwortung die neue Aufgabe mit sich bringt, erfährt sie in ihrem neuen Fall: Sie muss sich auf die Suche nach einem verschwundenen Mädchen begeben. Ihre Ermittlungen führen sie jedoch zum Beginn einer weitreichenden Verschwörung, die sie nur mit Hilfe ihrer Freunde und Sherlock Holmes persönlich aufhalten kann.
Nach dem Verschwinden eines Jungen treten in einer Kleinstadt geheime Regierungsexperimente, übernatürliche Kräfte und ein merkwürdiges kleines Mädchen zutage.
Der ehemalige Polizist Jack Whelan (John Simm) glaubt, seine düstere Vergangenheit hinter sich gelassen zu haben. Whelans zurückgezogenes Leben als Autor wird auf den Kopf gestellt, als seine Frau Amy (Mira Sorvino) spurlos verschwindet. Während das Unheil seinen Lauf nimmt, führt ein düsterer Agent (James Frain) eine ganze Reihe von Exekutionen aus. Zeitgleich läuft ein kleines Mädchen (Millie Brown) von zu Hause weg und landet in einer Welt voller Gefahr.
